Flotte comme un papillon, pique comme un algorithme

Il n'est que trop courant pour les patients atteints de cancer d'entendre leur médecin leur dire qu'ils ne répondent plus à leur traitement actuel. Les cellules cancéreuses ont le don de trouver des moyens de muter et d'évoluer pour échapper aux effets des médicaments. Actuellement, l'industrie pharmaceutique réagit de manière réactive en ne modifiant les cocktails de médicaments et les voies de traitement qu'après l'apparition d'une résistance aux médicaments. Mais que se passerait-il s'il existait un moyen de contrer la résistance avant qu'une seule goutte de médicament ne soit administrée ?

Bruce Donald, Ph.D., professeur émérite James B. Duke d'informatique et professeur de biochimie, et ses collègues ont développé RESISTOR, un algorithme qui utilise une conception informatique basée sur la structure des protéines pour prédire comment les mutations dans une enzyme affecteront l'efficacité d'un médicament. Cette technologie pourrait fournir aux concepteurs de médicaments des idées pour concevoir de meilleurs médicaments, plus durables et proactifs.

Les résultats ont été publiés dans Cell Systems le 19 octobre et l'algorithme est disponible sur OSPREY, un logiciel open source gratuit développé dans le laboratoire Donald.

Presque toutes les cellules cancéreuses commencent naïves – sans aucune mutation de résistance. Mais comme un boxeur sur le ring, après avoir encaissé quelques coups, les cellules cancéreuses évoluent pour apprendre à se balancer et à tisser pour éviter d'autres coups.

"Les tumeurs deviennent souvent résistantes au traitement au fil du temps, ce qui conduit à la progression du cancer, a déclaré Nate Guerin, premier auteur et étudiant diplômé du laboratoire Donald. "Être capable de prédire la mutation de résistance à l'avance permettra une approche proactive du traitement."

RESISTOR intègre la génomique aux prédictions basées sur la structure des protéines et la chimie physique. Des collaborateurs de l'Université d'Innsbruck en Autriche ont incorporé une analyse clinique rétrospective et des études prospectives dans l'algorithme pour étudier la probabilité qu'une mutation puisse se produire dans un type de cancer donné, permettant aux chercheurs d'identifier les "points chauds mutationnels" ou les endroits où la mutation est la plus susceptible de provoquer une résistance aux médicaments. Non seulement cela, il peut également prédire ce que sera la mutation.

En utilisant des informations structurelles et génomiques, RESISTOR prédit comment les cibles des médicaments anticancéreux sont susceptibles de devenir résistantes et quelles mutations elles peuvent développer. Les chercheurs ont pu examiner ce qui s'est passé cliniquement, mais ils ont également essayé de prédire les nouvelles mutations qui surviendraient et ont validé ces prédictions en observant des changements dans la forme de l'enzyme qui sont corrélés à la résistance.

"Nous avons recherché toutes les mutations possibles qui peuvent se produire sur le site actif, et grâce à des calculs thermodynamiques détaillés, nous pouvons voir quelles mutations pourraient être possibles", a déclaré Donald. "En résolvant informatiquement ce problème de conception de protéines, nous pouvons prédire l'avenir."

La capacité de prédire la résistance pourrait aider à surmonter un problème actuel : la résistance aux médicaments ne se développe ou n'est généralement pas connue tant qu'un médicament n'est pas utilisé en clinique active. Cela est vrai non seulement pour les médicaments contre le cancer, mais aussi pour les antibiotiques, les antiviraux et les antifongiques. "Si vous regardez l'emballage du Tamiflu, vous trouverez une liste de mutations possibles", a déclaré Donald. « Pourquoi ne pas réparer ça ? »

Cela pourrait aider à mener à une combinaison un-deux coup de poing. Si les médecins et les développeurs de médicaments disposent de données informatiques pour prédire comment les cellules cancéreuses réagiront au traitement médicamenteux, ils pourraient être en mesure de concevoir un plan de traitement qui frappe les cellules cancéreuses avec le traitement principal, puis les réprime en déjouant leur capacité à développer une résistance aux médicaments.

L'algorithme RESISTOR, a déclaré Donald, a le potentiel d'aider à diminuer l'une des armes les plus puissantes du cancer : sa capacité à muter pour désactiver ou éviter les traitements.

"L'évolution est très intelligente, mais elle est aussi myope", a déclaré Donald. "Le cancer ne peut pas prédire la conception des médicaments."

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